Resistencia a antibióticos: un solo aminoácido le quita eficacia a dos inhibidores modernos
Un estudio del CONICET sobre resistencia a antibióticos, con aporte del IQUIR de Rosario, muestra que la enzima PER-14 esquiva a dos inhibidores modernos.
Un estudio del CONICET sobre resistencia a antibióticos, con aporte del IQUIR de Rosario, muestra que la enzima PER-14 esquiva a dos inhibidores modernos.
La resistencia a antibióticos tiene un mecanismo nuevo descripto por científicos argentinos. Un equipo del CONICET comprobó que un único cambio en la enzima bacteriana PER-14 debilita a dos inhibidores modernos. Se trata de avibactam y relebactam, que se usan en la clínica. El trabajo salió en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, de la Sociedad Americana de Microbiología (ASM). Lo lidera Pablo Power, investigador del CONICET en el IBaViM (UBA). Además, participaron investigadores del Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET-UNR). El CONICET lo difundió el 13 de octubre de 2026.
Resistencia a antibióticos: el escudo de las bacterias
Muchas bacterias fabrican enzimas llamadas betalactamasas (β-lactamasas). Funcionan como un sistema de defensa: destruyen o inactivan antibióticos muy usados, como las penicilinas y las cefalosporinas. Para contrarrestarlas, el antibiótico se combina con un inhibidor, una molécula que bloquea a esa enzima. Así, el fármaco puede volver a actuar.
La resistencia a antibióticos es un problema que crece. Según el CONICET, las infecciones por bacterias farmacorresistentes ya causan al menos 700 mil muertes al año en el mundo. Además, el comunicado proyecta que en 2050 volverían a ser la principal causa de muerte mundial. Las ubica por encima del cáncer y de las enfermedades neurodegenerativas. El uso intensivo de antibióticos en pacientes hospitalizados, su uso innecesario y la automedicación favorecen a las cepas más resistentes.
Una diferencia mínima entre PER-2 y PER-14
PER-14 difiere de PER-2 en un solo aminoácido. Según el paper, una serina cambia por una treonina en la posición 130. PER-2 es una enzima prevalente en ciertas bacterias en Argentina. Por su parte, PER-14 se detectó en el país en una bacteria Raoultella ornithinolytica, dentro de un relevamiento global realizado entre 2012 y 2017. Como las dos enzimas difieren en un solo cambio en el gen, los autores plantean que PER-14 podría haber evolucionado a partir de PER-2.
Las enzimas PER también aparecen en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, causantes de infecciones hospitalarias difíciles de tratar. «Estas bacterias pueden causar infecciones urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sanguíneo, especialmente en personas hospitalizadas o con otros problemas de salud», explicó Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM.
Melina García Alonso, becaria estímulo UBA en el IBaViM, resumió el hallazgo: «Este resultado muestra cómo una modificación muy pequeña en una enzima puede ser suficiente para que las bacterias que la producen tengan una ventaja frente a determinadas combinaciones terapéuticas».
Inhibidores hasta miles de veces más débiles
El equipo introdujo los genes de las enzimas PER en una bacteria Escherichia coli de laboratorio. Luego midió la concentración inhibitoria mínima: la menor cantidad de antibiótico que frena el crecimiento bacteriano. Con PER-2, bastaron 2 microgramos de ceftazidima por mililitro, con avibactam en dosis fija, para frenar a la bacteria. Con PER-14, en cambio, hicieron falta 128: 64 veces más.
También purificaron las enzimas y midieron su actividad. Según el paper, la constante de inhibición de avibactam fue 37 veces mayor con PER-14. Es decir, el inhibidor se une con menos afinidad y hace falta mucho más para el mismo efecto. Además, su eficiencia para bloquearla fue unas 880 veces menor. En el caso de relebactam, esas diferencias fueron de 200 y unas 3.200 veces. «En algunos parámetros, la diferencia fue de cientos o incluso miles de veces», destacó Ruggiero. Además, PER-14 conserva su capacidad de destruir los antibióticos probados, con una eficiencia comparable a la de PER-2.
Resistencia a antibióticos: el aporte desde Rosario
Salvador I. Drusin y Diego M. Moreno, del IQUIR, participaron del trabajo. En el paper figuran además en la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas de la UNR. Las simulaciones por computadora del equipo muestran que, en PER-14, la treonina 130 gira. Su grupo hidroxilo queda apuntando fuera del sitio activo, la zona donde la enzima trabaja. Como resultado, los inhibidores quedan peor ubicados.
«Esas simulaciones nos permitieron visualizar cómo ese único cambio en PER-14 modifica una región fundamental generando que los inhibidores se posicionen de manera menos favorable y pierdan gran parte de su capacidad de bloquear la enzima», indicó García Alonso.
Por otro lado, la espectrometría de masas respaldó esa lectura. «Observamos que avibactam se une de manera rápida y estable a PER-2 para bloquearla, mientras que la interacción con PER-14 fue mucho menos eficiente», afirmó Ruggiero. «Pudimos observar el mismo fenómeno desde distintos niveles», agregó Power, también director del IBaViM.
Cefiderocol, vigilancia y próximos pasos
PER-14 también mantiene la capacidad de actuar sobre cefiderocol. Es un antibiótico relativamente nuevo, aún no disponible en Argentina y reservado para algunas infecciones por bacterias multirresistentes.
Es un estudio de laboratorio: genes clonados, enzimas purificadas, simulaciones y espectrometría, sin ensayos en pacientes. Aun así, Power le ve usos concretos. «Si sabemos qué cambios genéticos pueden generar resistencia, podemos buscarlos específicamente en bacterias aisladas de pacientes», sostuvo. Según el investigador, la información también «puede servir como base para diseñar nuevos inhibidores».
Del trabajo participaron además Gabriel Gutkind, José Di Conza, Roque Figueroa-Espinosa e Ivan Jackson Briceño Muñoz, del IBaViM. También Robert A. Bonomo, de Case VA CARES, del Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA y de la Universidad Case Western Reserve, en Estados Unidos. El artículo es de acceso abierto y puede leerse en Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
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